Beyin Ödüllendirme Sistemi Ve Majör Depresyon Tedavisi

Şebnem Soysal & Tayfun Uzbay


 

GİRİŞ

Majör depresif bozukluk (MDB) duygudurum bozuklukları içinde hayattan zevk alma yeteneğinde azalma, genel bir ilgisizlik ve üzüntü hâli gibi özellikleriyle karakterizedir (Akiskal 1995). Zihinsel Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı'na (DSM-IV) göre MDB tanısının konulabilmesi için en az iki hafta süren depresif duygudurum veya ilgi kaybının olması, ek olarak iştahta değişme, uyku bozukluğu, somatik yakınmalar, psikomotor yavaşmala, enerji kaybı, cinsel ilgi ve istekte azalma, düşük kendilik saygısı, bilişsel hızda yavaşlama, ölüm düşünceleri ve intihar girişimleri gibi semptomlardan en az dördünün olması gerekmektedir (APA 1994).

Bugün MDB tedavisinde psikoterapötik teknikler, antidepresan ilâçlar ve elektrokonvülsif tedavi gibi yöntemler kullanılmaktadır. MDB'nin klinik hasta bakımı ve ilâç tedavisi açısından mâliyeti astım, diyabet ve şizofreni gibi diğer kronik hastalıklardan daha yüksektir (Kind ve Sorenson 1993). Bu özellikleriyle MDB toplum sağlığında önemli bir yer tutmaktadır. Yaşam boyu görülme sıklığı kadınlarda % 10-25, erkeklerde %5-12 arasında değişmektedir (Weisman ve ark. 1988). MDB kişinin meslekî ve sosyal işlevselliğini etkileyerek yaşam kalitesini bozmaktadır (Yüksel 2001). Özellikle anhedonik semptomlar uyum becerilerin ortaya konmasını engellemekte ve yaşam kalitesinin düşmesinde etkin bir rol oynamaktadır (Thase 1990). Bu nedenle, MDB ile ilişkili santral mekanizmaların aydınlatılması tedavi stratejilerinin başarıya ulaşması açısından oldukça önemlidir. MDB patofizyolojisine ilişkin bilgilerimiz anhedonik semptomlar (ilgi/istek kaybı) gibi ana belirtilerinin beyin ödüllendirme siste- mince (BÖS) değişimlendiğine yöneliktir (Naranjo ve ark. 2001). Bu yazı kapsamında beyin ödüllendirme sisteminin ile MDB arasındaki ilişkinin tartışılması amaçlanmıştır.

BEYİN ÖDÜLLENDİRME SİSTEMİ

Beyin ödüllendirme sistemi haz ve motivasyon gibi ödüllendirme davranışlarına aracılık eden sinir yolaklarından oluşmaktadır. BÖS, organizmanın davranışını “kendisi" için yararlı olan amaçlara yönlendirmeye aracılık eder ve bireyin hayatta kalmasına katkıda bulunur (Koob 1996, Wise 1996a). Ödül, davranış biçimlerini kuvvetlendiren ve üreten biyolojik veya bilişsel uyarıcılardır. Ödül, haz ile ilişkili olsun (Bo- zarth 1994) veya olmasın (Milgram 1995), davranışları şekillendiren en etkili güç olarak tanımlanabilir. Ödül yaklaşma ve tüketici davranışlara hizmet ederken, ilgili objelere karşı olan davranışların sıklığını ve yoğunluğunu arttırır. Davranışın sürdürülmesini sağlar, tükenmişliği önler ve olumlu duygulanımın ortaya çıkmasını sağlar (Shultz 1998, Eliot ve ark. 2000).

Beyin ödüllendirme sisteminin anatomisine ve nö- rofarmakolojisine ilişkin temel bilgilerin çoğu deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilmiştir. Ancak, insanlarla yapılan çalışmalar da bilgi birikiminin sağlanmasında önemli bir yer tutmaktadır. Klinik çalışmalarda, amfetamin gibi uyarıcı ilâçların beyin biyokimyasında meydana getirdiği değişiklikler üzerinde durulmuştur (Farre ve Cami 1991). Ödül etkisinin şiddetini belirlemek için, kendini değerlendirme ölçekleri (Folstein ve Lauria 1973, Cole ve ark. 1982, Bickel ve ark. 1993) ve kendi kendini uyarım sırasında elde edilen nöro-görüntüleme bulguları (Le- vin 1995, Leslie ve James 2000) kullanılmaktadır.

Beyin Ödüllendirme Sisteminin Nöroanatomisi

Beyin ödüllendirme sistemi ilk kez Olds ve Mil- nerün (1954) deney hayvanlarında “öğrenilmiş yer seçimi" olarak adlandırılan durumu keşfetmeleriyle gündeme gelmiştir. Bu araştırıcılar, deney hayvanlarının daha önce kendilerine haz verici beyin uyarısı verilen çevrede daha çok bulunmak istediklerini gözlemlemişlerdir. Bu çalışmalarda deney hayvanlarının intrakranial kendini uyarma olarak adlandırılan ve keyif verici bir his yaratan elektriksel beyin uyarısını alabilmek için devamlı olarak bir pedala basmayı öğrendikleri görülmüştür (Milgram 1995). Bu davranış lateral hipotalamusun ve diğer beyin alanlarının elektriksel uyarımı ile pekiştirilebilmektedir (Bozarth 1991 ve 1994, Milgram 1995, Schmid 2001). Bu bulgunun ardından doğal ödüllerle, elektriksel uyarım kar- şılaştırılmıştır. Deney hayvanların yapay ödüllendirmeyi tercih etmelerinin ana nedeninin beynin elektriksel uyarımının daha etkili bir ödüllendirme hissi oluşturması ve bunun yanı sıra doygunluk eksikliği yaratması olabilir (Bozarth 1991). Bu deneyler sonucunda BÖS'nin anatomisi daha ayrıntılı bir şekilde ortaya konmuştur. intrakranial kendini uyarma çalışmaları ile BÖS nöral yolaklarının hipotalamus, ventral teg- mental alan (VTA), nükleus akkumbens, anterior sin- gulat korteks, amigdala ve frontal korteksi içeren çeşitli beyin bölgeleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (Wise 1996b). BÖS'ni içeren anatomik yapılar Şekil 1'de görülmektedir.

Elektrofizyoloji çalışmaları, araştırmacıların BÖS' inde önemli bir yer tutan nukleus akkumbense odaklanmalarına yol açmıştır (Benjamin ve ark. 1999). Şekil 1'de de görüldüğü gibi, nukleus akkumbens, limbik ve bazal gangliyon sistemlerini bağlayan düzenleyici

bir nöroanatomik oluşumdur. Nukleus akkumbens hippokampus, amigdala, VTA ve orta prefrontal kor- teksten gelen sinirlerin ventral pallidus, pedünkülo- pontin nükleus, hipotalamus ve substantia nigraya iletildiği hatta bir ara istasyon gibi görev yapmaktadır (Woodward ve ark. 1999, McKinzie ve ark. 1999). Me- zolimbik sistem ve nukleus akkumbens duyguların ifâde edilmesinin yanı sıra duyusal-motor ve motivas- yonel davranışlar üzerinde de etkilidir. Yapılan deneysel çalışmalarda, nukleus akkumbensin depresyon mekanizması ile ilişkili bir yapı olduğu gösterilmiştir (Woodward ve ark. 1999, McKinzie ve ark. 1999, Tho- mas ve ark. 2000). Bu yapı öğrenilmiş çâresizlik modeli ile yakından ilişkilidir (Tremblay ve Schultz 2000). Nukleus akkumbensde meydana gelen değişiklikler duygulanım ve ödül algısı üzerinde etkili olmaktadır. Nükleus akkumbense dışarıdan yapılan girişimler sonucunda VTA aktive olmaktadır. Bu aktivasyon ödülü alma davranımını başlatması açısından önemlidir (Naranjo ve ark. 2001). MDB'de nukleus akkumbense doğrudan etki edebilecek girişimlerde bulunulmasının anhedonik semptomların tedavi edilmesinde etkili olabileceği düşünülmektedir. Bu veriler ışığında, nukleus akkumbens sâdece BÖS'de değil aynı zamanda MDB oluşumuna da katkı sağlayabilecek bir nöroanatomik yapı gibi görünmektedir.

Beyin Ödüllendirme Sisteminde

Dopaminin Rolü

Beyin ödüllendirme sisteminde en etkili nörotrans- mitter dopamindir. Mezostriatal, mezolimbik ve me- zokortikal dopaminerjik yolakların ödüllendirme ile ilişkisi iyi bilinmektedir (Bozarth 1994, Milgram 1995, Naranjo 2001, Tramblay 2002). Mezostriatal sistem substantia nigra ve bazal gangliyonları içermektedir;

motor hareketlerin oluşması ve sürdürülmesi ile ilişkilidir. Hipofiz bezine kadar uzanan hormonal değişiklikleri düzenlemektedir. Mezolimbik ve mezokortikal sistem ise tegmentumdan başlayıp, nukleus akkum- bens, hippokampus ve kortekse kadar uzanan bir yolaktır. Bilişsel işlevlerin gerçekleşmesinden ve limbik sistemin düzenlenmesinden sorumludur (Aydın 2000). Bu özellikleri nedeniyle dopaminerjik yolaklar ve işlevlerinin MDB'da görülen semptomlarla doğrudan ilişkili olduğu düşünülebilir. Dopaminerjik yolaklar ve bunların beyindeki organizasyonu Şekil 2'de sunulmuştur (Uzbay ve Yüksel 2003).

Giden dopaminerjik yollar ile ventral striatum BÖS'nin ana bölümleridir. Beynin diğer sistemleri ile BÖS arasındaki iletişim bu iki bölge arasındaki gelen ve giden yolaklar tarafından sağlanmaktadır. Giden dopaminerjik yolaklar, orta beyinde substantia nigra (A8, A9) ve ventral tegmental bölgede (A10) bulunan küçük nöron gruplarıdır. Bu nöronlar medial ön beyin tarafından aktive edilmektedir. Bu nöronlar mezote- lensefalik dopamin sistemini oluşturlar. Bu sistemin aktivasyonu sonucu ödül hissi ortaya çıkar (Milgram 1995). Dopaminerjik yolaklarda meydana gelen aksamaların veya hasarların psikomotor yavaşlama, enerji kaybı, duygulanımda dalgalanma gibi MDB semptomlarının ortaya çıkmasına neden olabileceği düşünülebilir.

Postsinaptik bölgede dopamin reseptörlerinin çeşitli alt tipleri ve her birinin farklı işlevleri vardır. Bu reseptörler substantia nigra ve VTA'daki dopaminer- jik nöronlarda bulunmakta ve presinaptik dopamin otoreseptörü olarak görev yapmaktadır. Ödül davra- nişinin belirli yönleri farklı dopamin reseptörleri tarafından belirlenebilir. Dopamin Dj reseptörünün akti- vasyonu aynı zamanda ödül davranışını pekiştirmektedir (Xu 2000). D3 antogonisti olan u99194A farelerde kokain'e bağlı bir dizi kontrollü davranışı azaltmaktadır (Kling-Petersen 1995). Bu da kokain bağımlılarında madde isteğini azaltmak için kullanılabilecek farmakolojik bir tedavi yöntemi olabilir (LeFoll ve ark. 2000). Dopamin Dj ve D2 reseptörlerinin hem birlikte hem de ayrı ayrı ödül mekanizmaları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (Wade 2000).

Mezokortikolimbik dopamin yolakları tüketim davranışına yönlendirme, olumlu pekiştirme, öğrenme ve organizmanın çevreye intibak emesine aracılık etmektedir. Elektrofizyolojik çalışmalarda dopamin nöronlarının koşullu uyarıcı olarak önceden tahmin edilebilen yiyecek ödülüne verdikleri tepkinin gerçekten de yemek yenildiği koşuldan daha fazla olduğu gösterilmiştir (Schultz 1997). Bu durumda koşullandırılmış uyarıcı ikincil ödül, yemek ise birincil ödülüdür. Dopamin nöronları öncelikli olarak birincil ödüller tarafından aktive edilmektedir. Birincil ödüller nükleus akkumbensin kabuğunda, ikincil ödüller ise medial prefrontal kortekste ve nükleus akkumbensin çekirdeğinde dopamin salınımını artırmaktadır (Schultz 1998).

Beyin Ödüllendirme Sisteminin

Nörofarmakolojisi

Beyin ödüllendirme sisteminin nörofarmakolojik açıdan incelenmesinde birçok ilâç kullanılmıştır. BÖS'nin ile doğrudan ilişkili olan mezokortikolimbik dopaminerjik yolak ile opiyaterjik yolaklar üzerinde en çok çalışılan nöral alt yapılardır. Amfetamin, kokain, morfin, nikotin ve esrar gibi dopaminerjik etkinliği arttıran maddeler verilerek BÖS'ün işleyişi aydınlatılmaya çalışılmıştır (Wise 1996b).

Genel olarak beyinin endojen mü-reseptörlerine bağlanan eroin ve morfin gibi opioidler hem deney hayvanlarında hem de insanlarda ödüllendirici etkileri yüksek olan ilâçlar olarak kabûl edilmektedir. Yapılan çalışmalar sonucunda kokain ve amfetamin gibi santral uyarıcıların dopaminerjik etkinliği artırdıkları bulunmuştur (Bardo 1998). Haloperidol gibi dopamin antagonistleri ile nalokson gibi opioid antogonistleri- nin ise intrakranial kendini uyarmayı ya azalttıkları ya da tamamen ortadan kaldırdıkları gösterilmiştir (Wise 1996b).

BÖS'nin nörofarmakolojisinde dopamin ve opioid- lerin etkin olduğunu göstermek için kendine verme (self administration) ve koşullanmış yer seçimi (condi- tioned place preference) testleri kullanılmaktadır (Bo- zarth 1991 ve 1994, Milgram 1995, Bardo 1998). Farelerin kokain ve eroin'i kendine verme yöntemi ile almaları sırasında nukleus akkumbens ve orta prefrontal korteksteki nöronların aktive olduğu görülmüştür. Her iki maddenin de hem ortak hem de farklı nöron gruplarını aktive ettikleri belirlenmiştir (Chang ve ark. 1988). Bu durum, ilgili maddelerin kendine verme sırasında bağımsız ve/veya ortak (birbiri ile ilişkisi olan) nöronların uyarılması ile etki oluşturduklarını göstermektedir. Kokain'in kendine verme yoluyla alınmasını inceleyen başka bir çalışmada, nukleus ak- kumbensin kabuk bölgesindeki ventral tegmental do- pamin nöronlarının aktive olduğu gösterilmiştir. Çekirdek bölgeye (subtantia nigra nöronlarının bulunduğu bölge) yapılan infüzyonların ise aynı aktivasyo- nu oluşturmadığı belirlenmiştir (McKinzie ve ark. 1999). Nukleus akkumbense bilgi dorsal prefrontal korteks yoluyla ulaşmaktadır. Buna karşılık, nukleus akkumbensin kabuğu verileri ventral prefrontal kor- teksten almaktadır. Bir grup araştırmacı, prefrontal korteksin ventral bölümüne amfetamin'in mikrofüz- yonlarının dopamin salıverilmesine yol açtığını ve bu durumun nukleus akkumbensin çekirdeğine göre kabuğunda daha büyük miktarda olduğunu göstermiştir (Hedou ve ark. 1999). Bu bulgular BÖS'ün işleyişinde etkili olan farklı yapıların bulunduğunu göstermektedir.

Majör Depresif Bozukluğun Patofizyolojisinde

Beyin Ödüllendirme Sisteminin Rolü

Son 30 yılda MDB'nin patofizyolojik özellikleri ve tedavisiyle ilişkili etki mekanizmaları yoğun biçimde araştırılmıştır (Wise 1996a). MDB'nin patofizyolojisinde çeşitli nörotransmitter ve nöroendokrin sistemlerinde meydana gelen değişiklikler üzerinde durulmaktadır. Literatür incelendiğinde hipotalamik-pitu- iter-adrenal yolağın yanı sıra dopamin, noradrenalin ve serotonin gibi monoaminlerin etkilerinin de araştırıldığı görülmektedir (Bozarth 1994, Tremblay 2002). Son yıllarda yapılan çalışmalarda ise glutamat ve ase- tilkolinde meydana gelen değişikliklerin MDB üzerindeki etkilerinin yoğun bir şekilde tartışıldığı dikkati çekmektedir (Tremblay 2002).

İşlevsel nöro-görüntülemedeki gelişmeler MDB'ye katkıda bulunan nöroanatomik yapıların aydınlatılmasını sağlamıştır. Pozitron Emission Tomografisi (PET) çalışmaları sonucunda MDB'si olan kişilerde prefrontal korteks, anterior singulat korteks ve kaudat nukleustaki glükoz metabolizmasında ve serebral kan akımında bir azalma olduğu gösterilmiştir (Xu 2000).

Görüntüleme çalışmalarından elde edilen sonuçlar post-mortem değerlendirmelerle örtüşmektedir (On- gur 1999). Rajkowsa ve arkadaşları da (1999) mono- aminerjik afferentleri içeren bölgelerde kortikal kalınlıkta, nöron hacminde, dorsolateral ve orbitofrontal bölge gibi spesifik alanlarda nöronal ve glial yoğunlukta azalma olduğunu saptamıştır. Postmortem çalışmalar sonucunda MDB'nin subgenual prefrontal kor- teksteki glial azalmanın olduğu da gösterilmiştir (On- gur 1999).

MDB ile ilgili nöroanatomik bölgelerin belirlenmesi tedaviye yanıt, psikomotor yavaşlık, intihar düşüncesi ve üzüntü gibi davranışsal etkilerin deşifre edilmesine olanak sağlamıştır. Ancak yapılan çalışmalarda, Hamilton Depresyon Ölçeği'nden elde edilen şiddetli depresif semptomlar ile beyin faâliyetlerinde meydana değişikler arasında tutarlı bir ilişki bulunmamıştır (Videbecch 2000). Bu nedenle, bilim adamları MDB'yi bir bütün olarak ele almak yerine, semptomlar veya bu semptomlarla ilişkili olabilecek nörot- ransmitterler sistemleri üzerine odaklanmaya başlamışlardır. Sonuç olarak, beyin görüntüleme çalışmaları (Videbecch 2000), belirli MDB semptomları ile anti- depresanlara verilen tepkilerin (Moller 2000) ve nöro- endokrin bulguların (Parekh 1998) bağlantılı hâle getirildiğinde daha etkili bir şekilde yorumlanabileceğini göstermiştir. Bu veri, belirli bir nörobiyolojik alt yapının saptanmasının MDB'nin mekanizmasının daha kolay anlaşılacağına işâret etmektedir.

MDB mekanizmasının aydınlatılmasında etkili bir yeri olduğu düşünülen alt yapılardan biri de BÖS'dür. Sistemin işleyişinde meydana gelen kusurlar depresif semptomların ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Bu durumun nedeni, merkezî dopaminerjik nöro-iletim- deki işlev bozukluklarıdır. Bu durum, çeşitli nöropsi- kiyatrik hastalıklara yol açmakta ve yaygın olarak görülen psikopatolojilerle sıklıkla bir arada görülmektedir (Schid 2001). MDB'nin ana semptomları olan il- gi/istek kaybı ve günlük aktivitelerden zevk alamama BÖS'ün temel işlevlerini oluşturmaktadır (Yüksel 2001). Bu nedenle, MDB'nin patofizyolojisinin aydınlatılmasında BÖS önemlidir çünkü dopaminerjik sistem BÖS'deki pekiştiriri davranışlarla özellikle de haz yaşantıları ile ilintilidir (Bozarth 1994, Milgram 1995, Schmid 2001). Dopaminerjik işlev bozuklukları sonucunda anhedoni ortaya çıkmakta ve haz duygusu yetersiz kalmaktadır. Buna alternatif hipotez ise dopa- min reseptörlerinin veya bu reseptörden dopamine bağlanma özelliklerindeki artışın ödülün istenmesine aracılık ettiği şeklindedir (Robinson 1993). Ayrıca, dopaminerjik işlev bozuklukları motivasyon kaybına yol açmaktadır (Bozarth 1994, Milgram 1995, Schmid 2001). Bu noktada, BÖS'ün patofizyolojisini açıklamak bir anlamda MDB'nin yaşam kalitesini düşüren semptomlarını kontrol altına almayı sağlayacaktır. Bu nedenle, BÖS'ün anatomisini ve biyolojisini ayrıntılı olarak ele almak konuya belli bir bakış açısı kazandıracaktır.

NÖROTRANSMİTTERLERİN ÖDÜL ve MAJÖR

DEPRESYON ÜZERİNDEKİ ROLÜ

1950'lerde monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri- nin ve trisiklik antidepresan ilâçların psikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılmaya başlanmasından itibâren nörotransmitterler ve özellikleri konusunda birçok araştırma yapılmıştır (Tamam ve Zeren 2002). Duygudurum bozukluklarında en fazla noradrenalin ve serotonin değişikliklerinin önemli rol oynadığı bilinmekle beraber, faâliyet dereceleri hâlâ kesin olarak belirlenmemiştir (Yadid ve ark. 2000). Yapılan çalışmaların sonuçları depresyonun etiyolojisinde noradrena- lin ve serotonin gibi nörotransmitterlerin önemli bir role sâhip olduklarını göstermektedir (Yüksel 2000, Ceylan 2002).

Noradrenalin, sempatik sinir sisteminde yer alan nöronların önemli bir bölümünde bulunmaktadır. Santral sinir sistemi içinde de yaygındır. Hipotalamus, amigdala, limbik sistem ve lokus seruleusta yüksek oranda bulunmaktadır (Leonard 2000). Noradrenalin vücut işlevlerini kontrol etmenin yanı sıra dikkat, öğrenme, bellek ve duygudurum üzerinde de etkilidir. Ayrıca, noradrenerjik sistemin motivasyon ve dürtülerle de ilişkili olduğu düşünülmektedir (Leonard,

1997)          . Çok geniş fizyolojik yelpazeye sâhip olan norad- renalin duygudurumun düzenlenmesinde de etkili bir role sâhiptir. Ancak, tüm duygudurum bozukluklarında olduğu gibi, MDB'de de patolojik sorunların ortaya çıkmasında tek başına yeterli değildir. Noradrenalin sistemin diğer nöral taşıyıcı sistemleri serotonin ve do- paminle de etkileşim içinde olmak durumundadır (Kırlı 2002). Bu nedenle, yaklaşık 40 yıl önce depresif bozuklukların beyinde serotonin düzeyinde azalma sonucu geliştiği ileri sürülmüştür (Yüksel 2000).

Günümüzde de serotonin düzeyinde azalma ile depresyon arasında bir ilişki olduğu hâlen kabûl edilmektedir. Özellikle selektif serotonin geri-alım inhibi- törlerinin depresyon tedavisinde etkili olarak kullanılması serotoninin depresyon üzerindeki rolünü destekler niteliktedir. Bu nedenle depresyondaki hastaların bozulmuş beyin serotonin işlevlerinin farmakolojik olarak düzeltilmesinin hastalığın semptomlarının ortadan kaldırılması için yeterli olacağı ileri sürülmüştür (Mann 1999). Daha sonraki çalışmalarda, azalmış beyin serotonin işlevlerinin depresyona özgül olmadığı ve birçok bozuklukta ortaya çıkabileceğinin gösterilmesi depresyonun etiyolojisinin açıklanmasında se- rotoninin de tek başına yeterli olmadığını göstermiştir.

ilâçların etki mekanizmaları ve belirtilerini düzeltme yönünde elde edilen bilgiler depresyonun biyolojik mekanizmasını açıklamaya çalışan bir diğer görüş olan “monoamin hipotezinin" oluşmasına öncülük etmiştir. Monoamin hipotezinde serotonin, noradrena- lin ve dopamin gibi üç biyolojik aminden birisinin veya birkaçının eksikliği nedeniyle depresyonun ortaya çıktığı ileri sürülmektedir. Hipotez ilk oluşturulduğunda noradrenalin yetersizliğinin depresyona yol açtığı düşünülmüştür (Man 1999, Yüksel 2000, Maes ve ark. 2000, Tamam ve Zeren 2002, Ceylan 2002). Beyin nörokimyası üzerine yapılan araştırmaların ilerlemesiyle serotonin ve noradrenalin sistemlerinin dopa- minden bağımsız çalışmadığı anlaşılmıştır (Uğuz ve Yurdagül 2002). Dopaminin depresyon üzerindeki etkisi ise tam olarak aydınlatılmamıştır. Bu noktada, BÖS'ün depresyon üzerindeki etkisinin açıklanması yap-bozun eksik kalan parçasının tamamlanması ve tedavi stratejilerinin belirlenmesi için önemlidir.

Bu konudaki ilk çalışmalar Wise (1982) tarafından yapılmıştır. Araştırmacı, dopamin sistemleri ve beyin uyarımı sonucunda ortaya çıkan ilişki üzerinde durmuştur. Görüşlerini “Anhedonia Hipotezi" veya “Ödülün Dopaminerjik Hipotezi" başlığı altında ileri süren Wise'a göre nöroleptikler BÖS'ü ya tamamen ya da kısmen engellemektedirler. Bu nedenle, mezokorti- kolimbik dopamin sistemi BÖS ile ilişkili en önemli nöronal alt yapı gibi görünmektedir (Wise 1982). Yiyecek alımı/beklentisi, cinsellik, kendi kendine ilâç uygulama ve elektriksel uyarım hayvanlarda dopamin salıverilmesini tetikleyerek BÖS'ü harekete geçirmektedir (Bozarth 1991 ve 1994, Milgram 1995, Bechare ve ark. 1998). Depresif hastalarda noradrenalinin azalması enerji/istek/ilgi kaybı, zevk alamama, konsantrasyon güçlüğü, ümitsizlik ve karamsarlık semptomlarında artışa neden olmaktadır (Delgado ve ark. 2000). Noradrenalinin sentezlenmesi için gerekli olan öncül madde tirozindir. Tirozin nöron içinde ilk olarak tiro- zin hidroksilaz enzimi ile etkileşir ve DOPA ortaya çıkar. ikinci adım da DOPA'nın DOPA karboksilaz enzimi ile etkileşmesi sonucunda dopamin oluşur. Dopamin daha sonra dopamin fi hidroksilaz içeren nöronlarda bu enzim ile etkileşir ve noradrenalin sentezlenir (Kaufman ve ark. 1997). Dopamin sâdece BÖS üzerinde değil, noradrenalinin salgılanmasında da önemli bir nörotransmitterdir (Delgado ve ark. 2000). Dopa- minin azlığı noradrenalinin sentezlenememesine neden olmakta, bu da ödül objelerinin eskisi kadar ödül değeri taşımamasına yol açmaktadır.

Pimozid gibi dopamin D2 agonistlerinin deney hayvanlarında kendine verme (self administration) ve koşullanmış yer seçimini engelledikleri görülmüştür (Bardo 1998, Xu 2000). Fouriezos ve Wise (1976), sıçanlar üzerinde yaptıkları bir çalışmada, pimozid kullanarak D2 reseptör blokajı yapmışlardır. Araştırmacılar pimozid verilmesi sonrası pedala basma davranışı üzerinden performans ölçümü yapmıştır. Sonuç olarak pimozid alan sıçanların ilk olarak patlar tarzda (çok hızlı ve sık) pedala bastıkları, daha sonra basma hızının giderek azaldığı belirlenmiştir.

Etki mekanizmaları doğrudan dopaminerjik sistem ile ilişkili olmayan etanol, morfin ve nikotin gibi pozitif pekiştiri yapan maddeler nukleus akkumbens ve VTA gibi BÖS'ün alt yapılarında dolaylı olarak dopamin salıverilmesinde artışa neden olmaktadır. Bu ilâçların ödüllendirme üzerindeki etkinlikleri dopaminerjik işlevinde oluşturdukları değişiklikler ile ilişkidir. Dopamin Dj ve D3 reseptör antagonistleri mor- fin'in, Da antagonisti diazepam'ın, D2 antagonisti de etanol'ün motivasyonel etkilerinin ortaya çıkmasını engellemektedir (Melis ve Argiolas 1995, Salamone 1997). Bu gözlemler bu maddelerin motivasyonel etkileri ile dopaminerjik reseptörler arasında doğrudan bir ilişkiye işaret etmektedir.

Psikostimülanlar olan nikotin, opiat, etanol ve belirli kannabinoid içeren çeşitli ödüllendirici maddeler genel olarak nukleus akkumbensin kabuğunda dopa- min salıverilmesini arttırmaktadır. Ödüllendirici ilâçların keskin etkileri nükleus akkumbensin kabuğunda dopamin salıverilmesi ile birlikte azalmaktadır. itici uyarıcıların mevcudiyetinde de prefrontal kortekste ve nukleus akkumbensin çekirdeğinde dopamin salıverilmektedir (Milgram 1995).

Nikotin de tıpkı kokain gibi, nukleus akkumbensin kabuk bölgesinde fazla miktarda dopamin salıverilmesine yol açmaktadır. Bu fazla salıverilme nikotinik, muskarinik, NMDA ve D1 reseptör antagonistleri ile engellenebilmektedir (Sziraki ve ark. 1995). Nikotin'in VTA'da dopamin salgılanmasını arttırdığı bulunmuştur (Sten ve ark. 1998). Nikotin, kokain veya eroin karışımları kokain'in tek başına kullanımında olduğu gibi nukleus akkumbensde fazladan dopamin salıverilmesine yol açmaktadır (Zerning ve ark. 1997).

Dopamin antagonistleri ödül davranışlarını azaltmaktadır (Smith 1995). Hayvanlarda 6-hidroksidopa- min toksininden kaynaklanan dopamin azalması ödüle tepki verilmesini engellemektedir (Yüksel 2000).

Öte yandan D3 reseptör antagonisti olan U-99194A isimli kimyasal maddenin ise ödül hissi üzerinde engelleyici bir etkisi vardır (Kling-Petersen 1995).

Dopamin dışında başka nörotransmitterlerin de BÖS'de etkili olduğu yapılan araştırmalarla ortaya konmuştur. Serotoninin (5-HT) dopamin ve opioid salıverilmesini etkilediği için BÖS'de de dolaylı yoldan etkili olabileceği düşünülmektedir (Yan 2000). Farelerde, 5-HTib reseptörünün kokain verilmesiyle birlikte artan lokomotor faâliyete yol açtığı ileri sürülmüştür (Rocha ve ark. 1998). Fluoksetin ile yapılan uyarılma ödülün algılanma eşiğini yükseltmektedir (Lee ve ark.

1998)     . Seçici 5-HT geri-alım inhibitörleri VTA'da do- paminerjik nöronların faâliyetini azaltmaktadır (Di- Mascie ve ark. 1998). D-fenfluramin ise serotonin salıverilmesini engellemektedir (Fletcher 1995). Serotoninin BÖS'ü engellediği yönünde araştırma bulguları olmasına karşın, 5-HT3 ve 5-HT2 antagonisteri ile bu etki gösterilmemiştir. Nukleus akkumbensde artan dopamin salıverilmesi farelerdeki 5-HT 2a/2c reseptörleri ile aktive olmaktadır. Ancak, buna yönelik hiçbir davranışsal etki ölçülmemiştir (Yan 2000). BÖS üzerinde belirli serotonin reseptörlerinin rolünün daha fazla açıklanması gerekmektedir. Böylece MDB'nin esas semptomu olan anhedoninin ortadan kaldırılması ve bireyin yeniden haz almaya başlamasının sağlanması mümkün olacaktır.

Dopamin gibi glutamat da nukleus akkumbens üzerinde etkili olan bir diğer nörotransmitterdir. Am- fetamin infüzyonları sırasında nukleus akkumbensin orta çekirdeğindeki subikulumda intrakranial kendini uyarmada artış olduğu göstermiştir (Sweet ve Neil

1999)     . Bir in vitro çalışmada amfetamin'in prefontal korteksten VTA'ya giden eksitatör nitelikli sinaptik aşırımı serotonerjik sistem yolu ile zayıflattığı bulunmuştur (Jones ve Kauer 2000). NDMA ve AMPA ago- nistleri/antagonistleri öğrenilmiş yer seçme modelinin etkisini azalmaktadır (Burns ve ark. 1994). AMPA reseptörlerini bloke etmek için uygulanan diaze- pam'ın öğrenilmiş yer seçme modelini bozduğu görülmüştür (Gray ve ark. 1999). Diğer bir çalışmada ise, NMDA'nın farelerde öğrenilmiş yer seçme modelinin ortaya çıkışını desteklediği gösterilmiştir. Bu etki NMDA antagonisti olan MK-801 ile tersine çevrilebilir (Panos ve ark. 1999). Dopamin D2 reseptörleri yerine NMDA'nın aktive edilmesi ödülü engelleyen uyarıcıya verilen cevabın kısalmasından sorumlu olabilir (Hauber ve ark. 2000). Glutamat, BÖS'ün işlevinin aydınlatılmasında önemli bir rol üstlenmektedir. Ancak, bu konuda yapılan çalışmaların sayısının arttırılması gerekmektedir. Literatürde dopamin ve opioidlerin

BÖS'de birincil rol oynadığı sıklıkla vurgulanmaktadır. Diğer tüm nörotransmitterlerin ve ödül niteliğinde olan ilâçların BÖS üzerindeki etkilerinin daha çok araştırılması gerekmektedir.

BEYİN ÖDÜLLENDİRME SİSTEMİNİN DEPRESYON ÜZERİNDEKİ ROLÜ

Beyin ödüllendirme sistemi algısal tepki, ödül sistemi ve motor tepki olmak üzere üç hipotetik nöral ağ üzerinden işlemektedir (Milgram 1995). Modelin ödül sistemi bileşeni filogenetik uyaranlarla aktive olmaktadır. Filogenetik uyaranlar ile ödül arasındaki bağ hâl-i hazırda mevcuttur. Bu nedenle açlık, susuzluk, cinsellik gibi ihtiyaçlar ortaya çıktığında ödül ağı aktive olmaktadır. Filogenetik uyaranlar, içsel ve dışsal uyaranlar ile sürekli etkileşim hâlindedir. Bu etkileşim sonucunda ödül özendirici bir nitelik kazanmaktadır. Başlangıçta herhangi bir ödül niteliği olmayan uyarıcılar zaman içindeki yaşantılar ile ödül özelliği taşımaya başlar. Ödül ağı aktive olduğunda eş zamanlı olarak algısal temsil ağı da aktive olmaktadır. Bir uyaranın ödül olabilmesi için algı sistemi çok önemlidir. Algı sisteminin işlemesinde beklentiler, geçmiş yaşantılar ve kültürel öğretiler faâl rol oynamaktadır. Bu alanlardan gelen bilgi akışındaki herhangi bir aksama algı sisteminde bozulma yaratmaktadır. Algı sistemindeki bozulma ise BÖS'ün harekete geçmesini engellemektedir. Bu noktada, BÖS'e bilgi akışı olmadığı için organizma haz verici davranımlarda bulunmayacaktır. Milgram'a (1995) göre birey ödülü aldığı anda ne yapıyorsa onu sürdürme eğilimindedir. Bu süreç içerisinde, ödül değeri olan durum dışındaki her şey devre dışı bırakılmaktadır. Ödüle yönelik davranımda bulunabilmek için bilgi akışının devam etmesi gerekmektedir. Bilgi akışı kesildiğinde organizma yaptığı işi yapamaz hâle gelecektir. Bu döngünün tekrarlayıcı olması depresif duygulanımın ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu nedenle, BÖS üzerinden motor sistemi harekete geçiren algı sisteminin sağlıklı işlemesi gerekmektedir. Uyaranların değerlendirilmesi, ihtiyacın doyurulması, ödül beklentisi ve arayışı içinde olunması BÖS'ü tetik- leyecek parametrelerdir. Doğru işleyen bir algı sistemi sâyesinde bilgi BÖS'de işlemden geçirilecek ve motor sistem yoluyla davranışa dönüşecektir. Bu döngüde meydana gelen herhangi bir aksaklık anhedonia gibi MDB'nin ana belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu döngü Şekil 3'de verilmiştir.

MDB'un patofizyolojisi ve nörobiyolojisine âit çalışmalar gözden geçirildiğinde BÖS üzerinde dopamin, serotonin, asetilkolin gibi nörotransmitterlerin, amig- dala, anterior singulat, sol dorsolateral prefrontal kor- teks, orbitofrontal korteks ve subgenual prefrontal kor- teks gibi nöroanatomik yapıların etkin olduğu görülmektedir. Depresyonda BÖS'ün ana işlevinin haz/ilgi kaybı olduğu düşünülmektedir (Tremblay 2002).

Beyin ödüllendirme sisteminin işlevlerinin aydınlatılması ve güvenilir ölçümler yapmak için d-amfeta- min kullanılmaktadır. Amfetamin, insanlarda beyin ödüllendirme yolaklarında dopamin salıverilmesini belirgin şekilde artırmaktadır. Günde 5-60 mg d-amfe- tamin'in güçlü bir ödüllendirme etkisi yarattığı saptanmıştır. Plasebo ile kıyaslandığında, bu dozda d- amfetamin'in utanma ve disfori gibi olumsuz etkiler olmadan, istendik durumları ortaya çıkardığı ve bunun 1-2 saat sürdüğü gösterilmiştir. 5-10 mg arasında d-amfetamin öfori ve sevinç etkisi yarattığı için insanlar arasında sıklıkla kötüye kullanılmaktadır. Doz arttıkça motor aktivite ve yorgunluk görülmektedir (Na- ranjo ve ark. 2000, Tremblay 2002).

Beyin görüntüleme çalışmaları d-amfetamin'in, BÖS'ün ana bileşenlerinin yer aldığı striatumda D2 reseptörlerine bağlanarak dopamin salıverilmesini arttırdığını göstermektedir (Lourelle ve ark. 1996). D-am- fetamin de dopamin salıverilmesini sağlamada önemlidir ancak tek başına yeterli değildir. D-amfetamin nukleus akkumbenste noradrenalin ve serotonin salgılamasına neden olmaktadır. Bununla beraber, norad- renerjik reseptörleri bloke eden ilâçlar dopamin akti- vitesini de engelledikleri için güçlü bir ödüllendirme etkisi yaratamazlar (Mctavish ve ark. 2000).

Dekstro-amfetamin'in ağızdan alman 30 mg dozunun davranışsal ve fizyolojik etkileri randomize, çift kör, plasebo kontrollü olarak çalışılmıştır. DSM-IV'e göre MDB tanısı alan, daha önce herhangi bir antidep- resan ilâç tedavisi görmemiş 40 hasta (22 dekstro-am- fetamin, 18 plasebo) ve 36 kontrol olgu (18 dektro-am- fetamin, 18 plasebo) kendini değerlendirme ölçekleri, kalb atım hızı ve kan basıncı açısından karşılaştırıl- mıştır (Tremblay 2002). Depresif grupta, Hamil ton Depresyon Ölçeği ile dekstro-amfetamin'in ödüllendirici etkisi arasında yüksek bir korelasyon saptanmıştır. Bu da depresyonun patofizyolojisinde BÖS'ün faâl bir mekanizma olduğunu göstermesi açısından önemli bir bulgudur.

SONUÇ

Bu yazı kapsamında MDB'un anhedonik semptomlarının tedavisine yönelik olarak teorik bir yapı olan BÖS ele alınmıştır. Temel amaç anhedonik semptomların ortadan kaldırılması ve bireylerin yaşam kalitesinin artırılmasıdır. Ancak, günümüzde BÖS'ün işlevinin depresyonlu hastalarda değişip değişmediği henüz cevaplanmamıştır. Depresyondaki bozulmaların ne kadarının BÖS'den kaynaklandığının bulunması yeni tedavi stratejilerinin oluşturulması açısından önemlidir. Bu yöndeki çalışmaların hız kazanması gerektiği düşünülmektedir.

 

KAYNAKLAR

Akiskal HS (1995) Mood Disorders. Kaplan HI, Sadock BJ, edi- tors. Comprehensive Textbook of Psychiatry - VI. Volume 1. Baltimore: Williams & Wilkins, 1067-1189.

Amerikan Psikiyatri Birliği (1994) Mental Bozuklukların Tanısal Ve Sayımsal El Kitabı IV. Baskı, (DSM IV) (Köroğlu E, çeviren). Amerikan Psikiyatri Birliği, Washington, DC. Ankara: Hekimler Birliği Yayınları.

Aydın H (2000) Beynin biyokimyasal işlevleri: nörotransmitter- ler ve yolakları, psikiyatride kullanılan ilâçlar ve etki yolları. Multidisipliner Yaklaşımla Beyin ve Kognisyon. S Kara- kaş, H Aydın, C Erdemir, Ç Özesmi, editörler. Ankara: Çizgi Tıp Yayınevi. 71-81.

Bardo MT (1998) Neuropharmacological mechanisms of drug re- ward: beyond dopamine in the nucleus accumbens. Crit Rev Neurobiol; 12: 37-67.

Bechara A, Neder K, Vanderkooy D (1998) A two separate moti- vational system hypothesis of opioid addiction. Pharmacol Biochem Behav; 59: 1-17.

Benjamin LJ, Young LE, Young RE (1999) Dopamin ergic lesi- oning of the nucleus accumbens potentiates learned help- lessness. Alzheimer' s Diseases Review; 4: 29-31.

Benoit G, Fortin L, Lemelin S, Laplante L, Thomas J, Everett J (1992) Selective attention in major depression: clinical retar- dation and cognitive inhibition. Can J Psychol; 46: 41-52.

Berman RM, Narasimban M, Miller HL, Anand A, Cappiello A, Oren DA, Heninger GR, Bickel WK, Degrandpre RJ, Higgins ST (1993) Behavioral economics: a novel experimental app- roach to the study of drug dependence. Drug Alcohol De- pend; 33: 173-192.

Bozarth MA (1991) The mesolimbic dopamine system as a model brain reward system. The mesolimbic dopamine system: From motivation to action. Willner P, Scheel-Krüger J, edi- tors. London: John Wiley & Sons, 301-330.

Bozarth MA (1994) Pleasure systems in the brain. Pleasure: The politics and the reality. DM Warburton, editor. New York: John Wiley & Sons, 5-14.

Burns LH, Everitt BJ, Keller AE, Robbins TW (1994) Gulutamate- dopamine interactions in the ventral striatum: role in loco- motor activity and responding with conditioned reinforce- ment. Psychopharmacology; 115: 516-528.

Ceylan ME, Oral ET (2000) Duygudurum Bozuklukları, Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri Kitabı. 4. Cilt, Birinci Baskı. İstanbul, 72-135.

Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1988) Comprarison of meso- corticolimbic neuronal responses during cocaine and heroin self-administration in freely moving rats. J Neurosci; 18: 3098-3115.

Charney DS (1999) Transient depressive relapse induced by ca- techolamine depletion: potential phenotypic vulnerability marker? Arch Gen Psychiatr; 56: 395-403.

Cole JO, Orzack MH, Beake B, Bird M, Bar-Tal Y (1982) Assess- ment of the abuse liability of buspirone in recreational seda- tive user. J Clin Psychiatr; 43: 69-75.

Degl'Innocenti A, Agren H, Backman L (1998) Executive deficits in major depression. Acta Psychiatr Scand; 97: 182-188.

Delgado Pl, Moreno FA (2000) Role of norepinefrine in depressi- on. J Clin Psychiatry; 61: 6-12.

DiMascio M, DiGiovanni G, DiMatteo V, Prisco S, Esposito E (1998) Selective serotonin reuptake inhibitors reduce the spontaneous activity of dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Brain Res Bulletin; 46: 547-554.

Elliot R, Sahakian BJ, Paykel MES, Dolan RJ (1998) Abnormal ne- urol response to feedback on planning and guessing task in patients with unipolar depression. Psychol Med; 28: 559-571.

Elliot R, Friston KJ, Dolan RJ (2000) Dissociable neural responses in human reward systems. J Neurosci; 20: 6159-6165

Farre M, Cami J (1991) Pharmacokinetic considerations in abuse liability evaluation. Br J Addict; 86: 1601-1606.

Fletcher PJ (1995) Effects of d-fenfluramine and metegoline on responding for conditioned reward and the responce poten- tiating effect of nucleus accumbens d-amphetamine. Psychopharmacology; 118: 155-163.

Folstein MF, Lauria R (1973) Reliability, validity and clinical app- lication of the visual analogue mood scale. Psychol Med; 3: 479-486.

Fourezos G, Wise RA (1976) Pimozide-induced extinction of int- racranial self-stimulation: response patterns rule out motor or performance deficits. Brain Res; 103: 377-380.

Gray A, Allison C, Pratt JA (1999) A role for AMPA kainata recep- tors in conditioned place perefence induced by diazepam in the rat. Neuroscience Letters; 268: 127-130.

Hauber W, Bohn I, Giertler C (2000) NMDA, but not dopamine D2, receptors in the rat nucleus accumbens are involved in guidance of instrumental behavior by stimuli predicting re- ward magnitude. J Neurosci; 20: 6282-6288.

Hedou G, Homberg J, Feldon J, Heidbreder CA (1999) Ampheta- mine microinfusion in the dorso-ventral axis of the prefron- tal cortex differentially modulates dopamine neurotarans- mission in the shell-core subterritories of the nucleus accum- bens. Ann NY Acad Sci; 877: 823-827.

Hughes JR (1985) Measurement of reinforcement in depression: a pilot study. J Behav Ther Exp Psychiartry; 57: 413-417.

Jones S, Kauer JA (2000) Ampfetamine depresses excitatory synaptic transmission via serotonin receptor in the ventral tegmental area. J Neurosci; 20: 5575-5580.

Kaufman WE, Andreason KI, Isakson PC (1997) Cyclooxygena- ses and central nervous system. Prostaglandins; 54: 601-624.

Kırlı S (2002) Depresyon. I. Baskı. Bursa.

Kind P, Sorenson J (1993) The cost of depression. J Clin Psychi- atry; 54: 191-195.

Kling-Petersen T, Ljung E, Wollter L, Svensson K (1995) Effects of dopamine D3 preferring compounds on conditioned place preference and intracranial self stimulation in the rat. J Ne- urol Transm; 101: 27-34.

Koob GF (1996) Hedonic valence, dopamine and motivation. Mol Psychiatry; 1: 186-189.

Lee K, Kornetsky C (1998) Acute and cronic fluoxetine treatment decreases the sensitivity of rats to rewarding brain stimula- tion. Pharmacol Biochem Behav; 60: 539-544.

LeFoll B, Schwartz JC, Sokoloff P (2000) Dopamine D3 receptor agents as potential new medicationss for drug addiction. Eur Psychiatry; 15: 140-146.

Leonard BE. Noradrenaline in basis models of depression (1997) Eur Neuropsychopharmacol; 1: 11-16.

Leonard BE (2000) Evidence for a biochemical lesion in depres- sion. J Clin Psychiatry; 61: 12-17.

Lemelin S, Baruch P, Vincent A, Everett J, Vincent P (1997) Dist- ractibility and processing resource deficit in major depressi- on. Evidence for two deficient attentional processing mo- dels. J Nerv Ment Dis; 185: 542-548.

Leslie RA, James MF (2000) Pharmacological magnetic resonan- ce imaging: a new application for functional MRI. Trends in Pharmacol; 21: 314-318.

Lourelle M, Abi-Darham A, Vandyck CH (1996) Single photon emission computerized tomography. İmaging of ampheta- mine-induced release in drug free schizophrenic subject. Prog Natl Acad Sci USA; 93: 9235-9240.

Mann JJ (1999) Role of the serotonergic system in the pathogene- sis of major depression and suicidal behavior. Neuropsyc- hopharmacology; 21: 99-105.

Maes M, Meltez HY (2000) The serotonin hypothesis of major depression, Psychofarmocology: The Fourth Generation of Progress online. FE Bloom, D Kupfer, editors.

Mattek PW, Wierzbicki M (1998) Cognitive and behavioral core- lates of depression in learned disabled and nonlearning di- sabled adult student. J Clin Psychol; 54: 831-837.

McKinzie DL, Rood-Henrickks ZA, Dagon CT, Murphy JM, McBridge WJ (1999) Cocaine is self administered into the shell region of the nucleus accumbens in Wistar Rats. Ann NY Acad Sci; 877: 788-789.

Mctavish SF, McPherson MH, Sharp T, Cowen PJ (2000) Attenu- ation of some subjective effects of amphetamine following tyrosine depletion. J Paychopharmacol Biol Psychiatry; 13: 144-147.

Melis MR, Argiolas A. Dopamine and sexual behavior (1995) Ne- urosci Biobehav Rev: 19; 19-38.

Milgram NW (1995) Neurobiology of reward. 1995.

Moller HJ (2000) Are all antidepressants are same? J Clin Psychi- atr; 61: 24-28.

Naranjo CA, Tremblay LK, Busto UE (2001) The role of the brain reward system in depression. Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat; 25: 781-823.

Olds ME, Miller PM (1954) Positive reinforcement produced by electrical stimulation of the septal area and other region of the rat brain. J Comp Physiol Psychol; 47: 419-427.

Ongur D, Drevets WC, Price JL (1999) Glial reduction in the sub- genual prefrontal cortexin mood disorders. Proc Natl Acad Sci USA; 95: 13290-13295.

Panos JJ, Rademacher DJ, Renner SL, Steinpreis RE (1999) The re- warding properties of NMDA and MK-801 (dizocilpine) as indexed by the conditioned place preference paradigm. Pharmacol Biochem Behav; 64: 591-595.

Parekh PI, Ketter TA, Altshuler L, Frya MA, Callahan A, Maran- gell L, Post RM (1998) Relationships between throid hormo- ne and antidepressant responses to total sleep deprivation in mood disprder patient. Biol psychiatry; 43: 392-394.

Rajkowska G, Migual-Hidalgo JJ, Well J, Dilley G, Pittman SD, Meltzer HY, Overholser JC, Roth BL, Styockmeier CA (1999) Morphometric evidence for neoronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. Biol Psychiatry; 45: 10851098.

Rao SM, Bandettini PA, Bloom AS (1998) Nicotine induced lim- bic cotrical activation in the human brain: a functional MRI study. Am J Psychiatry; 155: 1009-1015.

Robinson TE, Berridge KC (1993) The neural basis of drug cra- ving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res Brain Res Rev; 18: 247-291.

Rocha BA, Scearce-Levie K, Lucas JJ, Hiroi N, Castanon N, Crab- be JC, Nestler EJ, Hen R (1998) Increased vulnerability to cocaine in mice lacing the serotonin 1B receptor. Nature; 393: 175-178.

Salamone JD, Cousins MS, Snyder BJ (1997) Behavioral functions of nucleus accumbens dopamine: emprical and conceptual problems with the anhedonia hypothesis. Neurosci Biobehav; 16: 519-524.

Schmid K, Nolte-Zenker B, Patzer J, Bauer M, Schmidt LG, He- inz A (2001) Psychopathological correlates of reduced dopa- mine receptor sensitivity in depression, schizophrenia, and opiate and alcohol dependence. Pharmacopsychiatry; 34:66- 72.

Shultz W (1997) Dopamine neurons and their role in reward mechanism. Curr Opin Neurobiol; 7: 191-197.

Shultz W (1988) Predictive reward signal of dopamine neurons. J Neurophysiol; 80: 1-27.

Smith GP (1995) Dopamine in food reward. Progress in Psycho- biology and Physiological Psychology. Morison AM, Flu- harty SJ, editor. New York: Academic Press, 83-144.

Schmidt K, Nolte-Zenker B, Patzer J, Bauer M, Schmidt LG, He- inz A (2001) Psychopathological correlates of reduced dopa- mine receptor sensitivity in depression, schizophrenia, and opiate and alcohol dependence. Pharmacopsychiatry; 34: 6672.

Stein EA, Pankiewicz R, Harsch HH, Cho JK, Fuller SA, Hoff- mann RG, Hawkins M, Sweet KL, Neill DB (1999) Amphetamine injections into the nucleus accumbens anhance the re- ward of stimulation of the subiculum. Ann NY Acad Sci; 877: 828-830.

Sziraki I, Serhen H, Bnuck M, Hashim A, Lajtha A (1999) Diffe- rences in receptor system participation between nicotine and cocaine induced dopamine overflow in nucleus accumbens. Ann NY Acad Sci; 877: 800-802.

Tamam L, Zeren T (2002) Depresyonda serotonerjik düzenekler. Klinik Psikiyatri Dergisi; 5: 11-18.

Thase ME (1990) Major Depression in Adulthood. Handbook of Child and Adult Psychopathology: A Longutudinal Perspec- tive. Hersen M, Last CG, editors. New York: Pergamon Press, 51-66.

Thomas MJ, Malenka RC, Bonci A (2000) Modulation of long term depression by dopamine in the mesolimbic system. J Neurosci; 20: 5581-5586.

Tremblay LK, Naranjo CA, Cardenas N, Busto UE (2002) Probing brain reward system function in major depressive disorder: altered response to dextroamphetamine. Arch Gen Psychi- atry; 59: 409-416.

Tremblay L, Schultz W (2000) Reward-related neuronal activity during go-nogo task performance in primate orbitofrontal crtex. J Neurophysiol; 83: 1864-1876.

Uğuz Ş, Yurdagül E (2002) Noradrenerjik sistem ve depresyon. Klinik Psikiyatri Dergisi; 5: 19-23.

Uzbay İT, Yüksel N (2003) Madde kötüye kullanımı ve bağımlılığı. Psikofarmakoloji. Yüksel N, editor. Değiştirilmiş 3. Baskı. Ankara: Çizgi Tıp Yayınevi, 485-520.

Xu M, Guo Y, Vorhees CV, Zhang J (2000) Behavirol responses to cocaine and amphetamine administration in mice lacing the dopamine D1 Receptor. Brain Res; 852: 198-207.

Videbech P (2000) PET measurements of brain glucose metabo- lism and blood flow in major depressive disorder: A critical review. Acta Psychiatr Scand; 101: 11-20.

Wade TR, Dewit H, Richards JB (2000) Effects of dopaminergic drugs on deleyedreward as a measure of impulsive behavi- or in rats. Psychopharmacology; 150: 90-101.

Weissman NM, Leaf PJ, Tisher GI (1988) Affective disorders in fi- ve United States communities. Pscyhol Med; 18: 141-153.

Wise RA (1982) Neuroleptics and operant behavior: the anhedo- nia hypothesis. Behav Brain Sci; 5: 39-87.

Wise MG (1996) Neurobiology of addiction. Curr Opin Neurobi- ol; 6: 243-251.

Woodward J, Chang JY, Janak P, Azarov A, Anstrom K (1999) Mesolimbik neuronal activitiy across behavioral states. Ann NY Acad Sci; 877: 91-112.

YadidG, Nakash R, Deri I (2000) Education of the neurobiology of depression: Insights from a novel genetic animal model. Prog Neurobiol; 62: 353-378.

Yan QS (2000) Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increase local dopaminergic transmissi- on. Brain Res Bul; 51: 75-81.

Yüksel N (2000) Depresyonun nedenleri. Birinci Basamakta Depresyon Tanı ve Tedavisi. Ankara: Çizgi Tıp Kitapevi.

Yüksel N.Duygudurum Bozuklukları (2001) Ruhsal Hastalıklar. N. Yüksel, editör. 2. Baskı Ankara: Çizgi Tıp Yayın Evi, 208255.

Yüksel N (2001) Depresyonda noradrenerjik sistem. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji Dergisi; 9: 181-192.

Zernig G, O'laughlin JA, Fibiger HC (1997) Nicotine and heroin augment cocaine induced dopamine overflow in nucleus ac- cumbens. Eur J Pharmacol; 337: 1-10.

 

 

 

 

 


 


Ana Sayfaya Dönmek İçin Tıklayın 

  www.aymavisi.org  
 

 

 

 

 
 + Büyüt | - Küçült